Covid-19 Hastanesinde Yatan Hastalarda Hidroksiklorokin'in Gözlemsel Çalışması
8 Mayıs 2020
admin
Paylaş

Öz

Arka fon

Hidroksiklorokin, Covid-19 hastalarına, kullanımını destekleyen güçlü kanıtlar olmaksızın, yaygın olarak uygulanmıştır.

Yöntemler Yeni bir büyük tıp merkezinde hidroksiklorokin kullanımı ile entübasyon veya ölüm arasındaki ilişkiyi inceledik. York. Acil servise başvurduktan sonraki 24 saat içinde entübe edilen, ölen veya taburcu edilenler hariç Covid-19 ile hastaneye yatırılan ardışık hastalara ilişkin veriler elde edildi (çalışma taban çizgisi). Birincil son nokta, olay zamanı analizinde entübasyon veya ölümün bir bileşimiydi. Hidroksiklorokin alan hastalarda sonuçları, olasılık olasılığına göre ters olasılık ağırlığı olan çok değişkenli Cox modeli kullanan hastalarla karşılaştırdık

Sonuçlar

Art arda 1446 hastanın 70’i sunumdan sonraki 24 saat içinde entübe edildi, öldü veya taburcu edildi ve analizden çıkarıldı. Geri kalan 1376 hastanın 22.5 günlük ortalama takibi sırasında 811 (% 58.9) hidroksiklorokin (1. günde iki kez 600 mg, daha sonra 5 günlük bir ortalama için günde 400 mg) aldı; Hastaların% 45,8’i acil servise başvurduktan sonraki 24 saat içinde ve 48 saat içinde% 85,9 olarak tedavi edildi. Hidroksiklorokin ile tedavi edilen hastalar, başlangıçta hidroksiklorokin almayanlara göre daha şiddetli idi (arteriyel oksijenin kısmi basıncının inspire edilen oksijen fraksiyonuna ortalama oranı, 223’e karşı 360). Toplamda, 346 hastada (% 25.1) birincil son nokta olayı vardı (180 hasta entübe edildi, bunlardan 66’sı öldü ve 166’sı entübasyon olmadan öldü). Ana analizde hidroksiklorokin kullanımı ile entübasyon veya ölüm arasında anlamlı bir ilişki yoktu (tehlike oranı, 1.04,% 95 güven aralığı, 0.82 ila 1.32). Sonuçlar çoklu duyarlılık analizlerinde benzerdi.

Sonuçlar

Bu gözlemsel çalışmada Covid- Hastaneye kabul edilen 19’luk hidroksiklorokin uygulaması, kompozit son entübasyon veya ölüm noktası açısından büyük ölçüde azaltılmış veya artmış bir risk ile ilişkili değildi. Covid-19 hastalarında randomize, kontrollü hidroksiklorokin çalışmalarına ihtiyaç vardır. (Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından finanse edilmektedir.)

Giriş

Aminokinolin klorokin ve hidroksiklorokin, sıtma ve romatizmal hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır ve 2019 koronavirüs hastalığı için etkili tedaviler olarak önerilmiştir (Covid-19) ) hem antienflamatuar hem de antiviral etkilere dayanarak. 1-4 Amerika Birleşik Devletleri’nde, Gıda ve İlaç İdaresi 30 Mart 2020 tarihinde, klinik ilaçlara kayıtlı olmayan Covid-19 hastalarında bu ilaçlar. Kılavuzlar, bu ilaçların pnömoni kanıtı olan hastaneye yatan hastalara uygulanmasını önerdi 5 ve bugüne kadar, dünya çapında akut Covid-19’lu binlerce hastada kullanılmıştır. . Bununla birlikte, bugüne kadar, bu ajanların bu hastalık için etkinliğini gösteren sağlam bir klinik çalışma yapılmamıştır ve mevcut veriler anlamlı klinik etkileri saptamak için kontrolsüz veya yetersiz çalışan küçük çalışmalardan elde edilmiştir.

Covid- için bir tedavi olarak hidroksiklorokin orijinal raporu 19, Fransa’daki hastanelerde eş zamanlı ancak randomize olmayan kontroller içeren açık etiketli, tek gruplu bir çalışmada tedavi edilen 26 hastayı tanımladı. 6 Hastalara hidroksiklorokin tedavisi 10 gün boyunca günde üç kez 200 mg’lık bir doz. Bu çalışmadan elde edilen verilerin, tedavi edilen hastalarda hidroksiklorokinin viral yükü azaltmada etkinliğini gösterdiği bildirilmiştir (tedavi edilmemiş hastalarda 5. günde% 65.0 açıklık, 5. günde% 18.8 açıklık). Bununla birlikte, hidroksiklorokin alan 6 hastanın verileri klinik kötüleşme veya takip kaybı nedeniyle analizden çıkarılmıştır ve bu da bulguların yorumlanmasını zorlaştırmaktadır.

Son çalışmalar, hidroksiklorokinin klorokinden daha güçlü antiviral özelliklere ve daha iyi bir güvenlik profiline sahip olduğunu göstermektedir. 7 Tıp merkezimizde geliştirilen klinik yönergelere uygun olarak, hidroksiklorokin Covid-19 ve solunum güçlüğü olan hastanede yatan hastalarda düşük dinlenme oksijen doygunluğu ile belirtildiği gibi tedavi olarak önerildi. bu rapordaki hastaların kabul edildiği dönem

Çok sayıda C hastasına bakım sağlayan büyük bir tıp merkezinde hidroksiklorokin kullanımı ile solunum yetmezliği arasındaki ilişkiyi inceledik. New York’ta ovid-19. Hidroksiklorokin kullanımının, solunum yetmezliğinin ana belirleyicileri için ayarlanan ve hidroksiklorokin kullanım olasılığını değerlendiren eğilim skorlarına göre ağırlıklandırılmış analizlerde bileşik bir entübasyon bitiş noktası veya ölüm riski ile ilişkili olabileceğini varsaydık.

Yöntemler

Birincil son nokta, çalışma taban çizgisinden entübasyon veya ölüme kadar geçen süredir. Entübasyondan sonra ölen hastalar için, primer son noktanın zamanlaması entübasyon zamanı olarak tanımlandı.

İstatistiksel analiz

Ön ekler arasındaki ilişkileri incelemek için iki değişkenli frekansları hesapladık yukarıda açıklanan değişkenler. Birincil son nokta etkinliği olmayan hastaların verileri 25 Nisan 2020’de sansürlendi

Hidroksiklorokin kullanımı ile entübasyon veya ölümün kompozit bitiş noktası arasındaki ilişkiyi tahmin etmek için Cox orantılı tehlikeler regresyon modelleri kullanılmıştır. İlk çok değişkenli Cox regresyon modeli demografik faktörleri, klinik faktörleri, laboratuvar testlerini ve ilaçları içeriyordu. Ek olarak, hidroksiklorokinin randomize olmayan tedavi uygulamasının açıklanmasına yardımcı olmak için, karıştırmanın etkilerini azaltmak için eğilim skoru yöntemleri kullandık. Hidroksiklorokin tedavisinin alınması için ayrı ayrı eğilimler, Cox regresyon modeliyle aynı ortak değişkenleri içeren çok değişkenli bir lojistik-regresyon modeli kullanılarak tahmin edilmiştir. Daha sonra hidroksiklorokin kullanımı ve solunum yetmezliği arasındaki ilişkiler, üç eğilim skoru yöntemi kullanılarak çok değişkenli Cox regresyon modelleri ile tahmin edildi.

Birincil analizde ters olasılık ağırlığı kullanılmıştır. Ters olasılık ağırlıklı ağırlıklı analizde, stabilize ters olasılık ağırlıklandırma ağırlığını hesaplamak için eğilim skor modelinden tahmin edilen olasılıklar kullanılmıştır. , 10 Kaplan-Meier eğrileri ve ters olasılık ağırlık ağırlıklarını kullanan Cox modelleri rapor edilmiştir.

Eğilim skor eşleşmesini kullanan ikincil bir analiz yaptık ve başka bir değişken olarak eğilim skorunu içeren bir ikincil analiz gerçekleştirdik. Eğilim skor eşleştirme analizinde, eşleşen bir kontrol örneği oluşturmak için en yakın komşu yöntemi uygulanmıştır. Ek duyarlılık analizleri, acil servise varıştan 48 saat sonra farklı bir çalışma taban çizgisi kullanımı ile aynı analiz setinin yanı sıra, maruz kalmayı yalnızca çalışma taban çizgisinden önce ilk hidroksiklorokin dozunun alınması olarak tanımlayan analizleri de içeriyordu. Eksik verilerin işlenmesi için çoklu itimat kullanılmıştır ve Rubin kuralları ile model tahminleri ve standart hatalar hesaplanmıştır. 11 Ters olasılık ağırlıklı ağırlıklı Kaplan-Meier eğrileri için% 95 noktaya güven aralıkları elde etmek için parametrik olmayan bootstrap yöntemi kullanılmıştır. İstatistiksel analizler R yazılımı, sürüm 3.6.1 (İstatistiksel Hesaplama için R Projesi) kullanılarak yapılmıştır

Sonuçlar

Kohort’un özellikleri

Şekil 1. Şekil 1. Çalışma Grubu.

Acil servise geldikten 24 saat sonra tanımlanır. Covid-19, 2019 koronavirüs hastalığını ifade eder.

Nın-nin 7 Mart ve 8 Nisan 2020 tarihleri ​​arasında hastaneye yatırılan 1446 ardışık Covid-19 hastası, toplam 70 hasta, entübasyon veya ölümleri olduğu için, yatarak yatırıldıktan sonra taburcu edildi veya doğrudan taburcu edildi. Acil servise sunulduktan sonra 24 saat içinde alternatif tesislere kabul edildi. Böylece, 1376 hasta analize dahil edilmiştir ( Şekil 1 ).

Bir medyan takip- 22.5 gün içinde 346 hastada (% 25.1) primer sonlanım noktası vardı (166 hasta entübe edilmeden öldü, 180 hasta entübe edildi). 25 Nisan’da veri kesilmesi sırasında toplam 232 hasta öldü (entübasyondan sonra 66), 1025 hastaneden taburcu edildi ve 119 hala hastaneye kaldırıldı (sadece 24’ü entübe edilmedi) (Tablo S1 Ek Ek ).

Tablo 1. Tablo 1. Daha önce hidroksiklorokin alan veya almayan hastaların özellikleri ve Eğilim Puanı Eşleştirmesinden sonra.

1376 hastanın 811’i (% 58.9) hidroksiklorokin (medyan tedavi süresi, 5 gün) ve 565’i (% 41.1) almadı. Hidroksiklorokin alan hastaların% 45.8’i acil servise başvurmaları ile çalışma takibinin başlaması arasında 24 saat içinde,% 85.9’u acil servise başvurduktan sonraki 48 saat içinde aldı. Tıp merkezine sunulduktan sonra birinci hidroksiklorokin dozunun zamanlaması Şekil S3’te gösterilmektedir. Hastaların başlangıç ​​özelliklerinin hidroksiklorokin maruziyetine göre dağılımı Tablo 1, hem benzersiz hem de eğilim skoru eşleşmeli analitik örneklerde. Eşsiz örnekte, hidroksiklorokin maruziyeti yaş grubu, cinsiyet, ırk ve etnik grup, vücut kitle indeksi, sigorta, sigara içme durumu ve diğer ilaçların mevcut kullanımına göre farklılık göstermiştir. Hidroksiklorokin ile tedavi edilen hastalarda daha düşük Pa vardı Ö 2 : F Sentezi 2 başlangıçta hidroksiklorokin almayan hastalara göre (medyan, 233) 360 mm Hg). Listelenen 27 hastaya ek olarak Tablo 1 merhametli kullanıma göre remdesivir alan çalışma grubundaki 30 hasta bu araştırma ajanının veya sarilumabın randomize, kör, plasebo kontrollü çalışmalarına alındı.

Tablo 2. Tablo 2. Hidroksiklorokin Kullanımı ve Ham Analizde, Çok Değişkenli Analiz ve Eğilim Puanı Analizlerinde Kompozit Entübasyon veya Ölüm Sonucu Noktaları arasındaki ilişkiler

tahmini eğilim puanları hidroksiklorokin alan ve almayan hastalar arasında hidroksiklorokin alınması için Şekil Sl’de gösterilmiştir. Eğilim skoru modelinde yer alan tüm değişkenlere göre hidroksiklorokin alımı için olasılık oranları (% 95 güven aralığı ile) Tablo S2’de gösterilmektedir. Eğilim skor modelinin C istatistiği 0.81 idi. Eşleşen analitik numunede 811 hasta hidroksiklorokin’e maruz bırakıldı ve 274 hasta maruz kalmadı. Hidroksiklorokin ve ön tedavi değişkenleri arasındaki farklar, eşdeğer olmayan örneklerle karşılaştırıldığında eğilim skoru ile eşleşen örneklerde azaltılmıştır (Tablo 2 ve Şek. S2).

Eğitim Bitiş Noktaları

Şekil 2 . Şekil 2. Entübasyon veya Ölümün Kompozit Bitiş Noktasından Özgürlük.

Gölgeli alanlar% 95 güven aralıklarını gösterir.

Analize dahil edilen 1376 hasta arasında, solunum yetmezliğinin birincil son noktası, 346 hasta (% 25.1); toplam 180 hasta entübe edildi ve 166 entübasyon olmadan öldü. Ham, düzeltilmemiş analizde, hidroksiklorokin almış olan hastaların primer sonlanım noktasına sahip olma olasılıkları, olmayanlara göre daha fazladır (tehlike oranı, 2.37;% 95 CI, 1.84 ila 3.02) ( Tablo 2 ). Eğilim skoruna göre ters olasılık ağırlıklandırmalı primer çok değişkenli analizde hidroksiklorokin kullanımı ile kompozit primer son nokta (tehlike oranı, 1.04;% 95 CI, 0.82 ila 1.32) arasında anlamlı bir ilişki yoktu

  • Şekil 2). Azitromisin ile tedavi ve kompozit bitiş noktası arasında da önemli bir ilişki yoktu (tehlike oranı, 1.03;% 95 CI, 0.81 ila 1.31).

    Çok değişkenli ek eğilim skoru analizleri benzer sonuçlar verdi (

    Tablo 2). Sunumdan 48 saat sonra farklı bir taban çizgisi kullanan analizler ve çalışma taban çizgisinden önce birinci hidroksiklorokin dozunun alınması olarak tanımlanan tedaviyle yapılan analizler de dahil olmak üzere çoklu ek duyarlılık analizleri benzer sonuçlar göstermiştir (Tablo S3).

  • Tartışma

    Bu analizde büyük bir örnek Covid-19 ile hastaneye yatırılan ardışık hastaların% 80’inde entübasyon veya ölüm riski, hidroksikloroq alan hastalarda anlamlı olarak daha yüksek veya düşük değildi uine olmayanlara göre (tehlike oranı, 1.04; % 95 Cl, 0.82 ila 1.32). Gözlemsel tasarım ve nispeten geniş güven aralığı göz önüne alındığında, hidroksiklorokin tedavisinin yararını veya zararını göz ardı etmek için çalışma yapılmamalıdır. Bununla birlikte, bulgularımız, etkinliğini test eden randomize klinik çalışmaların dışında, şu anda hidroksiklorokin kullanımını desteklememektedir.

    Girişte belirttiğimiz gibi, Fransız hastanelerinde tedavi gören 26 hastada hidroksiklorokin yararını gösteren erken bir çalışmadan elde edilen bulguların yorumlanması zordur, bu çalışmanın küçük boyutu, randomize kontrol grubunun olmaması ve 6 hastanın analizden çıkarılması. 6 Covid hastalarında iki doz klorokin test eden klinik bir çalışma -19’un 440 hasta içermesi planlandı, ancak 81 hasta kaydedildikten sonra, yüksek QTc uzaması ve yüksek doz grubunda (hastaların 10 gün boyunca günde iki kez 600 mg aldığı) daha yüksek mortalite belirtisi nedeniyle durduruldu. doz grubu (hastaların 4 gün boyunca günde 450 mg aldığı ilk günde iki kez uygulanan 450 mg’lık bir başlangıç ​​dozundan sonraki günler) 12

    Çin’den iki küçük, randomize çalışma yapıldı bildirildi. Wuhan’daki doktorlar, hafif hastalığa sahip 62 hastayı kontrol grubuna (hastaların ek oksijen, belirtilmemiş antiviral ajanlar, antibiyotik ajanlar ve immün globulin, glukokortikoid içeren veya içermeyen) veya deney grubuna (hastaların da aldığı Günlük 400 mg hidroksiklorokin). Bu rapor henüz tam olarak hakem değerlendirilmedi, ancak sonuçlar kamuya açık yorum için MedRxiv web sitesine gönderildi. 13 Araştırmacılar, klinik iyileşme için daha hızlı bir ortalama zaman bildirdi (ateşin çözülmesi) ve öksürük ve göğüs radyografisinde düzelme) deney grubunda kontrol grubuna göre daha fazladır. Dört hastada (hepsi kontrol grubunda) şiddetli enfeksiyona ilerleme kaydedildi. Şanghay’daki 30 hastayı içeren küçük, randomize bir çalışma, hastaların “sadece geleneksel tedavi” aldığı bir kontrol grubuna kıyasla, 5 gün boyunca günde 400 mg hidroksiklorokin ile tedavi edilen hastalarda sonuçları rapor etmiştir 14 Bu çalışma, 7. güne kadar hidroksiklorokin ile tedavi edilen gruptaki hastaların% 86’sının ve kontrol grubundaki hastaların% 93’ünün viral boğaz bezlerinde negatif sonuç verdiğini göstermiştir. Bu çalışmadaki tüm hastalara ayrıca nebülizör tarafından aerosolize interferon alfa verilmiştir.

    Bir randomize klinik çalışma, herhangi bir terapötik müdahaleye fayda sağlanıp sağlanamayacağını belirlemek için en iyi yaklaşımdır, çünkü bu araştırma tasarımı gözlemsel çalışmaların doğasında bulunan iki ana sorunu en aza indirir: ölçülmemiş karıştırıcılık ve yanlılık. Gözlemsel kohortumuzun bu incelemesinde kullandığımız analitik yaklaşımlarla olası karıştırmayı çeşitli yollarla en aza indirmeye çalıştık.

    Ana analizde, eğilim puanına göre ters olasılık ağırlıklandırmalı çok değişkenli bir regresyon modeli, hidroksiklorokin kullanımı ile risk arasında anlamlı bir ilişki yoktu. entübasyon veya ölüm. Ayrıca birkaç eğilim skoru yaklaşımı kullanarak bir dizi analiz gerçekleştirdik. Bulgular çoklu duyarlılık analizlerinde benzerdi. Sonuçların bu analizler arasındaki tutarlılığı güven vericidir. Analizimizde yaş, ırk ve etnik grup, vücut kitle indeksi, diyabet, altta yatan böbrek hastalığı, kronik akciğer hastalığı, hipertansiyon, temel yaşamsal belirtiler, Pa (olası doğum belirtileri) Ö 2 : F Sentezi 2 ve hastalığın ciddiyetinin inflamatuar belirteçleri. Bu kapsamlı düzenlemeye rağmen, bir miktar ölçülmemiş karıştırıcı maddenin kalması hala mümkündür. Çalışmamızın ek kısıtlamaları arasında bazı değişkenler için eksik veriler ve bazı hastalar için sigara içme ve bir arada var olan hastalıkların belgelenmemesi gibi elektronik sağlık kayıtlarındaki yanlışlıklar potansiyeli bulunmaktadır. Bununla birlikte, önyargıyı en aza indirmek için eksik verilerle başa çıkmak için çağdaş yöntemler kullandık. Son olarak, tek merkezli tasarım bu sonuçların genelleştirilebilirliğini sınırlayabilir.

                            Finansman ve Açıklamalar

    Kısmen tarafından verilen hibelerle (RO1-LM006910, RO1-HL077612, RO1-HL093081 ve RO1-HL121270) desteklenir. Ulusal Sağlık Enstitüleri .

    Yazarlar tarafından sunulan açıklama formları , bu makalenin tam metni ile NEJM.org’da mevcuttur.

    Bu makale 7 Mayıs 2020’de NEJM.org’da yayınlanmıştır.

    Adanmışlık, bağlılık, ve kurban etmek Covid-19 krizi aracılığıyla kurumumuzdaki personel, sağlayıcılar ve personel ile hastalarımızın, ailelerinin ve toplumumuzun acı ve zararı.

    Yazar Üyeleri

    Genel Tıp, Enfeksiyon Hastalıkları ve Akciğer, Alerji ve Yoğun Bakım Tıbbı Bölümlerinden Tıp Bölümü (JG, JZ, MB, AL, DM, CK, RGB, MES, NWS), Bölümler (YS) ve Epidemiyoloji Anabilim Dalı (JP, RGB, NWS), Mailman Scho Halk Sağlığı ve Biyomedikal Bilişim Bölümü (GH), Vagelos Doktorlar ve Cerrahlar Koleji, Columbia Üniversitesi ve New York – Presbiteryen Hastanesi – Columbia Üniversitesi Irving Tıp Merkezi (JG, JZ, MB, AL, DM, CK, RGB, MES, NWS) – hepsi New York’ta.

    Columbia Üniversitesi Irving Tıp Merkezi, PH-8 E., Rm. Dr., Schluger’e Akciğer, Alerji ve Kritik Bakım Tıbbı Bölümü’nden yeniden yazdırma taleplerini iletin. 101, 622 W. 168th St., New York, NY 10032 veya [email protected] .

                            Ek materyal                         

    Kaynaklar (14)

    1. 1. Biot C , Daher W , Chavain N

    2. , et al. Antimalaryal ve antiviral aktivitelere sahip hidroksferrokin türevlerinin tasarımı ve sentezi. J Med Chem 2006 ; 49: 2845 2849 .

    3. 2. Tilki Rİ. Antiromatizmal bir ilaç olarak hidroksiklorokinin etki mekanizması. Semin Artrit Rheum 1993 ; 23: Özel 1 : 82 91 .

    4. 3. Devaux CA, Rolain JM , Colson P

    5. , Raoult D

      . Klorokinin koronavirüse karşı antiviral etkileri hakkında yeni bilgiler: COVID-19 için ne beklenir? Int J Antimikrob Temsilcileri 2020 Mart 12 (Baskı öncesi Epub).

    6. 4. Fantini J , Di Scala C , Chahinian H

    7. ,

    8. 5. Wilson KC , Chotirmall SH , Bai C

    9. , Rello J

      . COVID-19: ampirik beklemede olan yönetimle ilgili geçici rehberlik. Nisan 3 , 2020, (

      https://www.thoracic.org/covid/covid -19-guidance.pdf

      ).

    10. 6. Gautret P , Lagier JC , Parola P

    11. , et al. COVID-19’un tedavisi olarak hidroksiklorokin ve azitromisin: açık etiketli randomize olmayan bir klinik çalışmanın sonuçları. Int J Antimikrob Temsilcileri 2020 Mart 20 (Baskı öncesi Epub).

    12. 7. Yao X , Ye F , Zhang M

    13. , et al. Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2’nin (SARS-CoV-2) tedavisi için in vitro antiviral aktivite ve hidroksiklorokinin optimize edilmiş dozlama tasarımının projeksiyonu. Clin Infect Dis 2020 Mart

    14. 8. Kahverengi SM , Duggal A , Hou PC

    15. , et al. Yoğun bakım ünitesinde mekanik olarak havalandırılan hastalar arasında SpO2 / FIO2’den PaO2 / FIO2’nin doğrusal olmayan imputasyonu: prospektif, gözlemsel bir çalışma. Crit Care Med 2017 ; 45: 1317 1324 .

    16. 9. Kahverengi SM , Grissom CK , Moss M

    17. , et al. Akut solunum sıkıntısı sendromlu hastalar arasında Spo2 / Fio2’den Pao2 / Fio2’nin doğrusal olmayan imputasyonu. Göğüs 2016 ; 150: 307 313 .

    18. 10. Robins JM . Marjinal yapısal modeller. 1998 ( https://cdn1.sph.harvard.edu/wp-content/uploads/sites/343/2013/03/msm-web.pdf ).

    19. 11. Yedirmek DB . Anketlerde yanıt vermemeye yönelik çoklu dürtü. New York: John Wiley , 1987 .

    20. 12. Borba MGS , Val FFA , Sampaio VS

    21. , et al. Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) enfeksiyonu ile yatan hastalar için adjuvan tedavi olarak yüksek ve düşük dozlarda klorokin difosfatın etkisi: randomize bir klinik çalışma. JAMA Netw Açık 2020 , 3 (4) : e208857 e208857 .

    22. 13. Chen Z , Hu J , Zhang Z

    23. , et al. COVID-19’lu hastalarda hidroksiklorokin etkinliği: randomize bir klinik çalışmanın sonuçları. MedRxiv. 2020, ( https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v3 ) (ön baskı).

    24. 14. Chen J , Liu D , Liu L

    25. , et al. Ortak koronavirüs hastalığı-19 (COVID-19) olan hastaların tedavisinde hidroksiklorokin ile ilgili pilot bir çalışma. J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020 ( http://www.zjujournals.com/med/EN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03 ).

    Atıfta Bulunulan Madde (1)